Die Wasserlöslichkeit hydrophober Wirkstoffe bestimmt ihre Bioverfügbarkeit in der Pharmazie und Kosmetik. Methoden zur Verbesserung der Löslichkeit von Arzneistoffen, einschließlich Detergenzien, stehen im Zusammenhang mit antibakterieller Wirkung, Darmdysbiose und häufigen Erkrankungen. Strategien zur Entkopplung von Löslichkeit und antibakterieller Wirkung werden daher dringend benötigt. Um die Chemie der Detergenzien besser mit der Gesundheit in Einklang zu bringen, etablieren wir eine kovalente Solubilisierungsstrategie. Dabei wird ein einzelnes Wirkstoffmolekül über eine kovalente Bindung mit einem Detergensmolekül verknüpft. In einem solchen Konjugat diffundieren Wirkstoff und Detergens gemeinsam und erhöhen so die Wasserlöslichkeit unabhängig von zusätzlichen Detergensmolekülen. Für die Konjugation entwickelten wir ein asymmetrisches Hybrid-Detergens mit einer unabhängig adressierbaren funktionellen Gruppe. Im Vergleich zu konventionellen Solubilisierungsstrategien auf Basis von Detergensmizellen weist unser Wirkstoff-Detergens-Konjugat überraschende Eigenschaften auf. Erstens, erfordert die kovalente Solubilisierung nur ein einziges Detergensmolekül zur Solubilisierung eines Wirkstoffmoleküls. Die Solubilisierung erfolgt mit beispielloser Effizienz selbst bei sub-mizellaren Konzentrationen, was durch Spektroskopie, dynamische Lichtstreuung und Kryo-Elektronenmikroskopie bestätigt wird. Zweitens, kann die kovalente Solubilisierung die Löslichkeit eines Wirkstoffs von seiner antibakteriellen Potenz entkoppeln. Sie reduziert konsistent die Wirksamkeit eines Wirkstoffs gegenüber Bakterien mit Relevanz für die Darmgesundheit, deren Wachstum durch den ursprünglichen Wirkstoff beeinträchtigt wird, wie mikrobiologische Tests zeigen. Drittens, kann die kovalente Solubilisierung hydrophoben Wirkstoffen die Fähigkeit verleihen, Lipiddoppelschichten außergewöhnlich potent zu permeabilisieren. Diese überraschende Eigenschaft beruht auf einer Synergy zwischen flexiblen und rigiden Strukturelementen, wie sie in Detergenzien und Wirkstoffen häufig vorkommen. Sie macht die kovalente Solubilisierung besonders relevant für Anwendungen, bei denen Lipidmembranen die Wirksamkeit von Arzneistoffen begrenzen, was häufig bei der Entwicklung von Krebsmedikamenten beobachtet wird. Wir erwarten, dass sich die kovalente Solubilisierung auf weitere Wirkstoffe und Detergenzien mit geeigneten funktionellen Gruppen übertragen lässt. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass die kovalente Solubilisierung mit Detergenzien ein vielversprechender Ausgangspunkt ist, um Bioverfügbarkeit und Mikrobiomverträglichkeit pharmazeutischer und kosmetischer Formulierungen gezielt zu steuern.
